Ламотриджин

Історія та відкриття ламотриджину

Ламотриджин спочатку вивчався як протисудомний засіб з думкою, що він може зменшити епілептичну активність шляхом пригнічення дигідрофолатредуктази, ферменту, який знижує активність фолатів. Це означає, що він, як вважалося, зменшує частоту нападів, впливаючи на рівень фолатів у мозку. Однак, хоча його вплив на фолати був скромним, він продемонстрував значний успіх у контролі нападів.

Під час його клінічних випробувань дослідники помітили цікавий побічний ефект: пацієнти, які отримували ламотриджин, часто повідомляли про покращення настрою (Jawad та ін., 1989; Smith та ін., 1993). Відомо, що протиепілептичні препарати (ПЕП), такі як ламотриджин, впливають на настрій, хоча їхні ефекти можуть сильно відрізнятися ( Muzina et al. 2005).

У відомому дослідженні, проведеному в 1993 році Smith та його колегами, вчені вивчали, як ламотриджин впливає на настрій і якість життя пацієнтів, які вже приймали інші ПЕП. У цьому дослідженні взяли участь 81 пацієнт, які отримували ламотриджин на додаток до вже наявних ліків. Дослідники виявили, що, хоча ламотриджин суттєво не змінив рівень депресії порівняно з плацебо, пацієнти повідомили, що почуваються щасливішими і більше контролюють своє життя за шкалою балансу афектів (Bradburn 1969) та шкалою майстерності (Pearlin and Schooler 1978). Цікаво, що ці покращення настрою не були безпосередньо пов'язані зі змінами в судомній активності, що свідчить про те, що ламотриджин може покращувати настрій незалежно від його протисудомної дії (Smith et al. 1993).

Взаємозв'язок між структурою та активністю

Ламотриджин належить до класу препаратів, відомих як фенілтриазини. Його хімічна структура - 3,5-діаміно-6-[2,3-дихлорфеніл]-1,2,4-триазин, представлений формулою C9H7Cl2N5. Ця структура суттєво відрізняється від інших ПЕП, таких як карбамазепін та вальпроєва кислота, які, як відомо, або індукують, або пригнічують ферменти печінки.

Точний спосіб, яким ламотриджин контролює напади, до кінця не вивчений. Спочатку вважалося, що, пригнічуючи дигідрофолатредуктазу, він може порушити виробництво нуклеїнових кислот і білків, що, в свою чергу, може вплинути на нервову функцію і настрій. Однак ця теорія не витримала ретельної перевірки, і точний зв'язок між структурою ламотриджину та його здатністю контролювати напади залишається незрозумілим. Так само не було встановлено чіткого зв'язку між структурою препарату та його стабілізуючим впливом на настрій.

Фармакологічний профіль

Ламотриджин суттєво не впливає на зворотне захоплення ключових нейромедіаторів, таких як норадреналін, дофамін або серотонін. Він має незначний вплив на рецептори серотоніну (5-HT3), але він занадто слабкий, щоб пояснити його терапевтичні переваги. Він також не дуже міцно зв'язується з іншими важливими рецепторами в мозку, такими як адренергічні, дофамінові, ГАМК, гістамінові, опіоїдні або мускаринові ацетилхолінові рецептори.

Один з ключових шляхів дії ламотриджину - інгібування залежних від вживання натрієвих (Na+) каналів. Це означає, що він може зупинити швидке збудження нейронів, яке відбувається під час судом, не втручаючись у нормальну роботу мозку. Крім того, ламотриджин має нейропротекторні властивості, оскільки він може пригнічувати вивільнення глутамату, нейромедіатора, який у великих кількостях може бути шкідливим при травмах мозку, таких як ішемія (зменшення кровотоку). Однак він не впливає на деполяризацію, спричинену N-метил-D-аспартатом (NMDA), ще одним механізмом, що бере участь у передачі збудливих сигналів у мозку.

Фармакокінетика та виведення ламотриджину

При пероральному прийомі ламотриджин швидко всмоктується у кров, пікові рівні досягаються протягом 2-4 годин. Така швидка абсорбція пояснюється тим, що ламотриджин зазнає незначного метаболізму першого проходження, тобто він не зазнає значного розщеплення в печінці до того, як потрапляє в кровообіг. На його біодоступність, або кількість препарату, яка потрапляє в кров у незмінному вигляді, не впливає їжа. Тому його можна приймати як під час їжі, так і без неї. Ламотриджин приблизно на 55% зв'язується з білками плазми крові, що робить малоймовірною його значну взаємодію з іншими препаратами, які також мають високий ступінь зв'язування з білками.

Препарат метаболізується головним чином за допомогою процесу, що називається кон'югацією глюкуронової кислоти, який передбачає приєднання глюкуронової кислоти до ламотриджину з утворенням неактивної сполуки, відомої як ламотриджин-2-N-глюкуронід. Ця сполука виводиться з організму переважно із сечею і в меншій кількості з калом. Приблизно 10% ламотриджину виводиться у незміненому вигляді.

Фармакокінетика, або спосіб переробки препарату в організмі, є лінійною в діапазоні доз 100-700 мг/добу, що означає, що зі збільшенням дози концентрація в крові пропорційно зростає.

Однак кліренс ламотриджину, або швидкість його виведення з організму, знижується у людей із захворюваннями нирок або печінки. Крім того, на швидкість кліренсу може впливати раса: у небілих пацієнтів швидкість кліренсу на 25% нижча, ніж у білих.

Вагітність може суттєво впливати на рівень ламотриджину в організмі. Дослідження показали, що під час вагітності кліренс ламотриджину збільшується, що призводить до зниження рівня препарату в крові. Вважається, що це пов'язано з підвищеним виробленням гормонів і змінами в метаболізмі печінки. Після пологів рівень препарату швидко повертається до норми. У новонароджених, матері яких приймають ламотриджин, препарат може проникати через плаценту, що призводить до концентрацій у пуповині, близьких до концентрацій у крові матері. У немовлят, які перебувають на грудному вигодовуванні, рівень ламотриджину може становити від 23% до 50% від рівня у матері, але точний вплив на цих немовлят недостатньо вивчений.

Механізм дії ламотриджину

Точний механізм дії ламотриджину для стабілізації настрою та лікування нападів до кінця не вивчений, але вважається, що це пов'язано з його впливом на натрієві канали в мозку. Ці канали допомагають контролювати електричну активність нейронів. Ламотриджин пригнічує ці канали в залежності від використання та напруги, тобто впливає переважно на нейрони, які швидко збуджуються, як це часто трапляється під час нападів. Це інгібування запобігає надмірній активності нейронів, не впливаючи на нормальну роботу мозку.

Окрім впливу на натрієві канали, ламотриджин також пригнічує повторні імпульсні спалахи, викликані нейромедіатором глутаматом. Ця дія є особливо важливою, оскільки надмірна активність глутамату може призвести до судом і пошкодження нейронів. Вважається, що здатність препарату пригнічувати вивільнення глутамату забезпечує нейропротекторну дію, особливо під час таких станів, як ішемія (зменшення кровотоку), що може спричинити пошкодження мозку.

Ламотриджин також має слабкий інгібуючий вплив на рецептори серотоніну (5-HT3) і не має значного зв'язку з іншими рецепторами, такими як адренергічні, дофамінові, ГАМК, гістамінові, опіоїдні або мускаринові ацетилхолінові рецептори. Такий профіль означає, що його терапевтичні ефекти навряд чи пов'язані з цими шляхами.

Цікаво, що ламотриджин має певну дію на кальцієві канали N-типу в нейронах, що може сприяти його властивостям стабілізувати настрій. Блокатори кальцієвих каналів відомі своїми помірними антиманіакальними ефектами, що дозволяє припустити, що цей механізм може відігравати певну роль в ефективності ламотриджину при лікуванні біполярного розладу.

Теорія розпалювання [= kindling theory] пропонує ще одне пояснення ефектів ламотриджину. Згідно з цією теорією, повторна підпорогова стимуляція (kindling) може призвести до прогресивно більш важких епізодів нейронної активності, які можуть моделювати судомну активність або циклічність настрою при біполярному розладі. Переважно пригнічуючи швидке розпалювання нейронів (пароксизмальну активність), ламотриджин може запобігати процесу розпалювання, таким чином стабілізуючи настрій і зменшуючи кількість нападів.

Показання та ефективність

Ламотриджин в основному призначають разом з іншими протиепілептичними препаратами (ПЕП) дорослим з парціальними нападами та при генералізованих нападах, зумовлених синдромом Леннокса-Гасто. Його останнє схвалення включає додаткове застосування для лікування первинних і генералізованих тоніко-клонічних нападів у дорослих і дітей віком від 2 років і старше.

У 2003 році ламотриджин став першим препаратом після літію, який отримав схвалення Управління з контролю за продуктами і ліками США (FDA) для підтримуючого лікування біполярного розладу I типу. Це схвалення мало на меті затримати появу нових епізодів афективних розладів. Інші препарати, такі як оланзапін, арипіпразол та кветіапін, також отримали таке показання для лікування біполярного розладу.

Підтримуюча терапія при біполярному розладі I типу

Схвалення ламотриджину для підтримуючої терапії при біполярному розладі I ґрунтувалося на результатах двох великих рандомізованих, подвійних сліпих, плацебо-контрольованих багатоцентрових досліджень (Bowden та ін., 2003; Calabrese та ін., 2003). Ці дослідження включали початкову фазу скринінгу тривалістю до 2 тижнів, за якою слідувала відкрита фаза тривалістю від 8 до 16 тижнів, під час якої ламотриджин додавали як додаткову або монотерапію, тоді як інші психотропні препарати відміняли. Після цього була 18-місячна подвійна сліпа фаза, в якій пацієнти отримували або ламотриджин, або літій, або плацебо в якості підтримуючої терапії. Основним показником ефективності був час до втручання при будь-якому афективному епізоді.

• Що Таке Рандомізовані Дослідження?

• Рандомізовані дослідження — це наукові експерименти, в яких учасників випадково розподіляють у різні групи. Цей процес допомагає зменшити упередженість і забезпечує, щоб будь-які відмінності між групами були випадковими, а не результатом дослідницького вибору. Рандомізація підвищує достовірність результатів, дозволяючи науковцям впевненіше визначати, чи дійсно спостережувані ефекти є наслідком втручання, а не інших факторів.

• Що Таке Подвійне Сліпе Дослідження?

• Подвійне сліпе дослідження означає, що ні учасники, ні дослідники не знають, хто отримує активне лікування, а хто — плацебо. Це важливо для запобігання упередженості, що може виникати, якщо очікування дослідників або учасників впливають на результати. Подвійне засліплення допомагає забезпечити, що всі учасники отримують однакове ставлення і що будь-які відмінності в результатах можна впевнено приписати тільки лікуванню, а не іншим факторам.

• Що Таке Плацебо-Контрольоване Дослідження?

• Плацебо-контрольоване дослідження включає групу, яка отримує плацебо — неактивну речовину, що виглядає як активне лікування, але не має лікувальних властивостей. Плацебо-група служить еталоном, з яким можна порівнювати ефекти активного лікування. Використання плацебо допомагає визначити, чи є спостережуваний ефект справжнім результатом лікування, а не результатом психологічного ефекту очікувань пацієнта (ефект плацебо).

• Що Таке Багатоцентрове Дослідження?

• Багатоцентрове дослідження — це дослідження, яке проводиться в кількох різних медичних центрах або лікарнях. Це дозволяє збирати дані від більшої кількості пацієнтів і з різних географічних регіонів, що підвищує загальну надійність та узагальнюваність результатів. Багатоцентрові дослідження забезпечують ширший спектр даних, знижують ймовірність упередженості, пов'язаної з конкретним місцем дослідження, і можуть краще представляти різноманітність популяції.

• Чому Це Важливо?

• Рандомізовані, подвійні сліпі, плацебо-контрольовані багатоцентрові дослідження є "золотим стандартом" у медичних дослідженнях. Вони надають найбільш надійні докази ефективності та безпеки нових лікувань. Такі дослідження ретельно сплановані, щоб мінімізувати вплив упередженості та інших факторів, що спотворюють результати, забезпечуючи високий рівень достовірності отриманих даних.

Одне дослідження (Bowden et al., 2003) було зосереджене на суб'єктах, які перебували або нещодавно перебували в маніакальному, гіпоманіакальному або змішаному стані, тоді як інше дослідження (Calabrese et al., 2003) було зосереджене на суб'єктах, які перебували або нещодавно перебували в депресивному стані. Виявилося, що ламотриджин і літій значно краще, ніж плацебо, затримують час до втручання для будь-якого афективного епізоду (P = 0,018 для раніше маніакальних станів; P = 0,029 для раніше депресивних станів). Пацієнти, які отримували ламотриджин, мали довший час виживання в дослідженні порівняно з контрольною групою (P = 0,03 для колишніх маніакальних; P = 0,003 для колишніх депресивних). Пацієнти, які отримували лікування літієм і раніше страждали на депресію, також продемонстрували довшу тривалість виживання порівняно з контрольною групою (P = 0,022), з незначною тенденцією для пацієнтів, які раніше страждали на маніакальну депресію (P = 0,07).

Примітно, що ламотриджин, але не літій, перевершував плацебо в подовженні часу до депресивного епізоду. І навпаки, літій, але не ламотриджин, перевершував плацебо в подовженні часу до маніакального, гіпоманіакального або змішаного епізоду. Не було виявлено доказів погіршення маніакальних або депресивних симптомів або збільшення частоти циклічності під час лікування ламотриджином.

Об'єднаний аналіз цих досліджень, проведений Goodwin та ін. (2004), показав, що і літій, і ламотриджин статистично перевершували плацебо в затримці часу до втручання при маніакальному, гіпоманіакальному або змішаному епізоді (P = 0,034 для ламотриджину порівняно з плацебо; P < 0,001 для літію порівняно з плацебо). Однак лише ламотриджин перевершував плацебо в затримці часу до втручання при депресивному епізоді (P = 0,009 для ламотриджину порівняно з плацебо; P = 0,120 для літію порівняно з плацебо).

При інтерпретації даних фази підтримуючої терапії важливо розрізняти ефективність у запобіганні рецидивам і чисто профілактичну ефективність (Ghaemi et al., 2004). Епізоди афективних розладів тієї ж полярності, що й індексний епізод, які виникають протягом перших 2 місяців після одужання, як правило, вважаються рецидивами. Цей період відомий як фаза гострого одужання. Епізоди, що виникають за межами цієї фази під час ремісії, вважаються рецидивами. Щоб перевірити ефективність ламотриджину як чистої підтримуючої терапії, Calabrese та ін. (2006) провели постфактум аналіз двох 18-місячних підтримуючих досліджень, в яких порівнювали ламотриджин і літій з плацебо. Суб'єктів, у яких стався рецидив протягом 90 або 180 днів після рандомізації, було виключено. Навіть після виключення цих пацієнтів ламотриджин і літій були більш ефективними, ніж плацебо, у відтермінуванні часу до втручання при афективному епізоді. Аналогічні результати спостерігалися при виключенні пацієнтів, у яких рецидив стався протягом 180 днів. Лише ламотриджин був значно ефективнішим за плацебо при оцінці загальної виживаності в дослідженні до моменту вибуття з дослідження з будь-якої причини.

Ці результати свідчать про те, що ламотриджин і літій мають справжню підтримувальну ефективність, що узгоджується з первинними аналізами окремих досліджень.

Невідкладне лікування біполярної депресії

Перші повідомлення про психотропні ефекти ламотриджину у пацієнтів з епілепсією викликали інтерес до його потенційного застосування при біполярній депресії. Перші дослідження показали, що він має від помірних до значних переваг у лікуванні депресії, гіпоманії та змішаних станів (Calabrese та ін., 1999a). Для подальшого вивчення цих даних було проведено кілька багатоцентрових подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень.

Одне з перших досліджень мало на меті оцінити ефективність і безпеку двох різних доз ламотриджину порівняно з плацебо для лікування великих депресивних епізодів у 195 пацієнтів з біполярним розладом I (Calabrese et al., 1999b). Пацієнти отримували 50 мг або 200 мг ламотриджину на добу або плацебо протягом 7 тижнів. Психіатричні оцінки проводилися з використанням різних шкал, включаючи шкалу оцінки депресії Гамільтона (Ham-D), шкалу оцінки депресії Монтгомері-Есберга (MADRS), шкалу оцінки манії (MRS) та підшкали тяжкості хвороби (CGI) і поліпшення (CGI-I) за шкалою клінічного глобального враження (CGI).

Результати показали, що доза ламотриджину 200 мг/добу значно покращувала показники за шкалами MADRS, Ham-D Item 1, CGI-S та CGI-I порівняно з плацебо, причому помітне покращення спостерігалося вже на третьому тижні. Доза 50 мг/добу наближалася до значущості за кількома показниками, але не досягала такого ж рівня ефективності, як вища доза. Зокрема, 51% пацієнтів, які приймали 200 мг/добу, 41%, які приймали 50 мг/добу, і 26%, які приймали плацебо, продемонстрували виражену відповідь на CGI-I.

Щодо частоти перемикання, яка стосується пацієнтів, що переходять до гіпоманії, манії або змішаних станів, відмінності між ламотриджином і плацебо не були статистично значущими. Серед 65 пацієнтів, які отримували плацебо, у 3% розвинулася гіпоманія, у 0% - манія, і менш ніж у 1% - змішані стани. Серед 129 пацієнтів, які приймали ламотриджин, менше 1% перейшли до гіпоманії, 3% - до манії і менше 1% - до змішаних станів. Ці дані свідчать про те, що монотерапія ламотриджином є ефективною і добре переноситься для лікування біполярної депресії, а частота переходів подібна до природного перебігу хвороби.

Незважаючи на ці багатообіцяючі результати, подальші дослідження дали неоднозначні результати. Чотири наступні рандомізовані плацебо-контрольовані дослідження в паралельних групах не виявили суттєвих відмінностей між ламотриджином і плацебо (Calabrese et al., 2008). Вони включали 10-тижневе дослідження гнучких доз (100-400 мг) для лікування біполярного розладу I або II, 8-тижневе дослідження фіксованих доз (200 мг) для лікування біполярного розладу II і два 8-тижневих дослідження фіксованих доз (200 мг) для лікування біполярного розладу I. У цих дослідженнях ні первинні, ні вторинні кінцеві точки за 17- та 31-позиційними шкалами Ham-D, MADRS, CGI-S або CGI-I не показали значного покращення порівняно з плацебо. Невеликі розміри ефекту свідчать про те, що в дослідженнях могло бути недостатньо учасників для виявлення значущого ефекту лікування, а висока частота відповідей на плацебо ускладнювала результати.

Щоб краще зрозуміти ефективність ламотриджину при гострій біполярній депресії, Geddes та ін. (2009) провели систематичний мета-аналіз індивідуальних даних пацієнтів з усіх п'яти рандомізованих контрольованих досліджень, в яких брали участь 1072 учасники. Цей об'єднаний аналіз показав, що у більшої кількості пацієнтів, які отримували ламотриджин, спостерігалося покращення за шкалами Ham-D та MADRS порівняно з тими, хто отримував плацебо (P = 0,002). Користь ламотриджину була особливо помітною у пацієнтів з більш тяжкою депресією.

Загалом, хоча деякі дослідження показали значні переваги ламотриджину при гострій біполярній депресії, інші - ні, що вказує на необхідність подальших досліджень для повного розуміння його ефективності та оптимального застосування при цьому стані.

Біполярний розлад зі швидкою циклічністю

У великому дослідженні Calabrese та ін. (2000) вивчали ефективність ламотриджину при швидкоплинному біполярному розладі. Це дослідження складалося з двох фаз: 8-12-тижневої відкритої фази та 26-тижневої рандомізованої фази. Спочатку 326 суб'єктів брали участь у відкритій фазі, де вони отримували ламотриджин для стабілізації настрою. Потім тих, хто досяг стабілізації настрою, розділили за типом біполярного розладу (I або II) і рандомізували на прийом ламотриджину з гнучким дозуванням (100-500 мг/добу) або плацебо.

Наприкінці дослідження було рандомізовано 182 учасники, 89 з яких отримували плацебо, а 93 - ламотриджин. Дослідження не виявило суттєвої різниці у часі до початку додаткової фармакотерапії між двома групами. Однак загальний час виживання в дослідженні, тобто час до вибуття з дослідження з будь-якої причини, був на користь ламотриджину (P = 0,036). Зокрема, пацієнти з біполярним розладом II, які отримували ламотриджин, мали значно довший середній час виживання (17 тижнів) порівняно з тими, хто приймав плацебо (7 тижнів) (P = 0,015). Це було перше довготривале плацебо-контрольоване дослідження з оцінки підтримуючої терапії при швидкоплинному біполярному розладі, яке показало, що ламотриджин особливо ефективний при біполярному розладі II через переважання депресивних симптомів у цих пацієнтів.

Альтернативні клінічні застосування

Окрім біполярного розладу, ламотриджин вивчався при різних інших станах та поведінці. Тематичні дослідження та відкриті звіти свідчать про те, що він може допомогти при:

1. Деперсоналізаційний розлад: стан, коли людина відчуває себе відірваною від свого тіла або думок (Sierra та ін., 2006).

2. Імпульсивна поведінка: дії, які здійснюються, не думаючи про наслідки (Daly and Fatemi, 1999).

3. Хвороба Альцгеймера: прогресуючий розлад мозку, що впливає на пам'ять і пізнання (Tekin та ін., 1998).

4. Агресія при деменції: ворожа поведінка у пацієнтів з деменцією (Devarajan and Dursun, 2000).

5. Прикордонний розлад особистості: психічне захворювання, що характеризується нестабільним настроєм і стосунками (Pinto and Akiskal, 1998).

6. Посттравматичний стресовий розлад (ПТСР): стан, викликаний переживанням травматичної події (Hertzberg та ін., 1999).

7. Резистентна до лікування уніполярна депресія: депресія, яка не реагує на типові методи лікування (Gabriel, 2006).

8. Алкогольна та кокаїнова залежність: розлади, пов'язані з вживанням психоактивних речовин, особливо при коморбідності з біполярним розладом (Rubio та ін., 2006; E.S. Brown та ін., 2006).

9. Шизоафективний розлад: захворювання, що має симптоми як шизофренії, так і афективних розладів (Erfurth та ін., 1998b).

10. Синдром Ретта: генетичне захворювання, що впливає на розвиток мозку у дівчаток (Stenbom та ін., 1998).

11. Самоушкоджувальна поведінка: навмисне заподіяння собі шкоди (Davanzo and King, 1996).

12. Рефрактерна (резистентна) шизофренія: шизофренія, яка не піддається стандартному лікуванню, особливо при одночасному застосуванні з клозапіном (Saba та ін., 2002).

13. Тяжка травма головного мозку: зниження рівня свідомості та порушення когнітивних функцій (Showalter та Kimmel, 2000).

Дозування

Для дорослих, які приймають вальпроати разом з ламотриджином, рекомендоване титрування починається з 25 мг через день протягом перших 14 днів. Потім дозу збільшують до 25 мг на добу протягом наступних 14 днів, потім до 50 мг на добу, починаючи з п'ятого тижня, до досягнення цільової дози 100 мг на добу.

При застосуванні з індуктором ферментів початкова доза становить 50 мг на добу протягом 14 днів, потім її збільшують до 100 мг на добу (у розділених дозах) протягом наступних 14 днів, до досягнення цільової дози 400 мг на добу.

Немає даних, що підтверджують більшу ефективність при дозах вище 200 мг/добу, і немає чіткої кореляції між рівнем ламотриджину в сироватці крові та афективною реакцією.

Побічні ефекти та токсичність

Найпоширеніші побічні ефекти, про які повідомлялося в дослідженнях, включають запаморочення, головний біль, двоїння в очах (диплопія), нудоту і проблеми з координацією (атаксія). У дослідженнях розладів настрою пацієнти також повідомляли про зміни у звичках сну та висипання. Хоча в цих дослідженнях частота висипань не перевищувала частоту висипань при застосуванні плацебо, це викликає значне занепокоєння при клінічному застосуванні.

Помітною перевагою ламотриджину над іншими препаратами для лікування біполярного розладу є його нейтральний вплив на вагу. У дослідженні 583 пацієнтів з біполярним розладом, які отримували ламотриджин, літій або плацебо протягом 52 тижнів, швидкість значного збільшення ваги була однаковою в усіх групах. Однак пацієнти, які отримували ламотриджин, мали більше шансів втратити вагу порівняно з тими, хто приймав літій, особливо якщо вони страждали на ожиріння.

1. Повідомлялося про такі рідкісні, але серйозні побічні ефекти:

2. Синдром Туретта: стан, що спричиняє мимовільні рухи та вокалізацію (Lombroso, 1999).

3. Обсесивна поведінка: нав'язливі, повторювані думки (Кемп та ін., 2007).

4. Нефрит і коліт: запалення нирок і товстої кишки (Fervenza та ін., 2000).

5. Еозинофільний гепатит: рідкісне захворювання печінки (Fix та ін., 2006).

6. Втрата зору: внаслідок рубцюючого кон'юнктивіту, запального захворювання очей (McDonald and Favilla, 2003).

7. Жіноча сексуальна дисфункція: проблеми з сексуальною реакцією (Erfurth та ін., 1998a).

8. Червоний вовчак: аутоімунне захворювання (Sarzi-Puttini та ін., 2000).

9. Ступор: стан, близький до втрати свідомості (Sbei and Campellone, 2001).

10. Гіпонатріємія: низький рівень натрію, особливо у пацієнтів з нецукровим діабетом (Mewasingh та ін., 2000).

З застосуванням ламотриджину також пов'язують реакції гіперчутливості, включаючи поліорганну недостатність та дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові.

Висип

Частота виникнення та поширеність

У ранніх клінічних дослідженнях епілепсії ламотриджин асоціювався з висипаннями, що призводили до госпіталізації та припинення лікування у 0,3% дорослих. Синдром Стівенса-Джонсона (ССД), тяжка і потенційно небезпечна для життя шкірна реакція, також спостерігався з такою частотою. Однак під час контрольованої фази 12 багатоцентрових досліджень серед пацієнтів, які отримували ламотриджин, не було зареєстровано жодних серйозних висипань (Calabrese et al., 2002). У відкритому дослідженні за участю 1955 пацієнтів було зареєстровано один легкий випадок ССД і два серйозні випадки висипань, обидва з яких пройшли без значних ускладнень після відміни ламотриджину, хоча один з них потребував перорального лікування стероїдами.

Частота серйозних шкірних реакцій на ламотриджин досягла піку в 1993 році і становила 4,2%, але до 1998 року неухильно знизилася до 0,02%. Це зниження, ймовірно, пов'язане з тим, що в 1994 році виробник переглянув схему дозування, рекомендуючи повільніше титрування (Calabrese та ін., 2002; Messenheimer та ін., 1998). Ризик виникнення висипу значно вищий у дітей віком до 12 років, коли ламотриджин приймають разом із вальпроєвою кислотою або якщо початкова доза чи підвищення дози перевищує рекомендовані.

Клінічне лікування

Найпоширенішим висипом, пов'язаним із застосуванням ламотриджину, є доброякісні екзантематичні макулопапульозні або морбілоподібні висипання. Однак такі висипання іноді можуть свідчити про більш серйозні системні реакції гіперчутливості (Guberman et al., 1999). Тому будь-який пацієнт, у якого протягом перших кількох місяців терапії ламотриджином з'являється висип, повинен негайно припинити прийом препарату і звернутися за медичною консультацією. Ризик виникнення висипу найбільший протягом перших 8 тижнів лікування, а висипання, що виникають протягом перших 5 днів, зазвичай не пов'язані з прийомом препарату.

Серйозні висипання, спричинені ламотриджином, як правило, охоплюють помітні ділянки, такі як обличчя та шия, можуть бути ніжними або мати пурпурний (схожий на синець) чи геморагічний вигляд і часто супроводжуються лихоманкою, нездужанням, фарингітом (біль у горлі), анорексією (втратою апетиту) або лімфаденопатією (збільшенням лімфатичних вузлів) (Guberman et al., 1999). При появі будь-якої з цих серйозних ознак прийом препарату слід негайно припинити, а пацієнт повинен перебувати під наглядом для виявлення ускладнень з боку печінки, нирок та системи крові.

Деякі пацієнти, у яких розвиваються легкі висипання, можуть успішно відновити прийом ламотриджину в дуже низькій дозі (5-12,5 мг/добу) і поступово підвищувати дозу (Tavernor et al., 1995). Однак пацієнтам, у яких з'явився серйозний висип, особливо з системними симптомами або внутрішньою токсичністю, не слід повторно призначати ламотриджин (Besag et al., 2000). Якщо терапія ламотриджином переривається більш ніж на тиждень, пацієнтам слід відновити лікування з початкової низької дози і поступово її підвищувати, оскільки імунна толерантність до препарату втрачається після тривалої перерви.

Пом'якшення дерматологічних реакцій

Щоб з'ясувати, чи можна зменшити дерматологічні реакції на ламотриджин, Ketter та ін. (2006) провели інтервенційне дослідження. Перед початком терапії ламотриджином вони рандомізовано розподілили пацієнтів на звичайні застережні заходи або на посилені дерматологічні застережні заходи. Учасники були віком від 13 років і старші та приймали ламотриджин без етикетки протягом 12 тижнів. Їм було рекомендовано не перевищувати рекомендовану початкову дозу або графік підвищення дози. Група дерматологічних запобіжних заходів отримала додаткові інструкції щодо уникнення нових продуктів харчування, імунізації та нових засобів особистої гігієни (таких як кондиціонери, косметика, мило, миючі засоби або пом'якшувачі для тканин), а також щодо мінімізації контакту з отруйним плющем.

Серед 1139 учасників дослідження у жодного з них не виникло серйозного висипу. Частота несерйозних висипань була схожою між групою звичайного догляду (8,8%) і групою дерматологічних запобіжних заходів (8,6%). Незважаючи на ці дані, попередження про «чорну скриньку» в інструкції для медичного застосування ламотриджину підкреслює, що лікування слід припинити при перших ознаках висипань, якщо тільки вони явно не пов'язані з прийомом препарату, оскільки важко передбачити, які висипання можуть стати серйозними або небезпечними для життя (GlaxoSmithKline, 2007).

Передозування ламотриджину

У дослідженні 493 випадків передозування ламотриджину у 52,1% пацієнтів не було виявлено жодних токсичних клінічних ефектів (Lofton and Klein-Schwartz, 2004). Загальні симптоми у тих, хто зазнав впливу, включали сонливість, блювання, нудоту, атаксію (втрату координації), запаморочення і тахікардію (прискорене серцебиття). Рідкісні випадки включали більш серйозні наслідки, такі як кома, судоми, затримка серцевої провідності та пригнічення дихання. Проковтування великих кількостей, до 15 грамів, іноді призводило до летального результату.

Застосування ламотриджину під час вагітності

Ламотриджин розглядається як потенційний варіант лікування вагітних жінок з біполярним розладом через його сприятливий профіль побічних ефектів та ефективність у профілактиці біполярної депресії. Newport та ін. (2008) провели обсерваційне дослідження, в якому вивчали ризик рецидиву захворювання у вагітних жінок зі стабільним біполярним розладом. Вони порівнювали тих, хто продовжував приймати ламотриджин під час вагітності (n=10), з тими, хто припинив прийом усіх стабілізаторів настрою (n=16). Продовження прийому ламотриджину значно знизило ризик рецидиву захворювання (30% проти 100% у тих, хто припинив прийом, P<0,0001). Зниження ризику стосувалося як депресивних, так і маніакальних/гіпоманіакальних епізодів.

Однак ризик серйозних вроджених вад розвитку, пов'язаних з прийомом ламотриджину, залишається нез'ясованим. Дані міжнародних реєстрів вагітності почали проливати світло на потенційні ризики для плоду, що розвивається (Cunnington and Tennis, 2004; Holmes et al., 2006). Наприклад, дефекти нервової трубки є відомим ризиком при застосуванні вальпроатів або карбамазепіну, які виникають у 1%-5% новонароджених, що зазнали впливу цих препаратів. Попередні дані Північноамериканського реєстру вагітних, які приймають протиепілептичні препарати, свідчать про зв'язок між прийомом ламотриджину в першому триместрі та підвищеним ризиком розщілини губи та/або піднебіння. Зокрема, серед 564 вагітностей було зареєстровано 5 випадків оральних розщелин, що становить 8,9 на 1000, порівняно з 0,37 на 1000 у популяції, яка не отримувала ламотриджин, що вказує на 24-кратне збільшення ризику.

Однак цей зв'язок потребує подальшого підтвердження в інших дослідженнях. Міжнародний реєстр ламотриджину, який ведеться компанією GlaxoSmithKline з 1992 року, зафіксував 14 вроджених вад розвитку серед 414 результатів (2,9%) при застосуванні монотерапії ламотриджином у першому триместрі вагітності, що можна порівняти з фоновим ризиком у 2-3% у загальній популяції. Крім того, популяційне дослідження «випадок-контроль» не виявило підвищеного ризику виникнення щелепно-лицьових розщілин порівняно з іншими вадами розвитку внаслідок монотерапії ламотриджином (Dolk et al., 2008). З огляду на ці дані, ламотриджин віднесено до препаратів категорії С для вагітних, що вказує на те, що ризик не може бути виключений і його слід порівнювати з перевагами нелікованого біполярного розладу під час вагітності.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Ламотриджин не інгібує фермент цитохрому P450 2D6, який є важливим для метаболізму багатьох лікарських засобів. Однак, Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Ламотриджин не інгібує фермент цитохрому P450 2D6, який є важливим для метаболізму багатьох лікарських засобів. Однак, коли ламотриджин приймають з препаратами, що індукують ферменти, такими як карбамазепін, фенітоїн, примідон та фенобарбітал, його концентрація в плазмі крові може знижуватися приблизно на 40-50% (Hahn et al., 2004). Окскарбазепін, інший індуктор ферментів, має приблизно половину індукуючого ефекту карбамазепіну (Weintraub et al., 2005).

Ламотриджин метаболізується переважно шляхом глюкуронізації - процесу, що відбувається за участю печінкового ферменту UGT. При одночасному прийомі з вальпроатом, інгібітором цього ферменту, виникає конкуренція за метаболізм, що значно збільшує період напіввиведення ламотриджину. Період напіввиведення ламотриджину в присутності вальпроату становить приблизно 69,6 години порівняно з 25,4 години при прийомі окремо (Yau et al., 1992; GlaxoSmithKline, 2007).

Існують неоднозначні дані щодо ефектів комбінації ламотриджину з вальпроатом та протиепілептичним препаратом, що індукує ферменти, а також з іншими протиепілептичними препаратами. Деякі дослідження не виявили змін у кліренсі ламотриджину порівняно з монотерапією (May et al., 1996), тоді як інші вказують на те, що інгібуючі ефекти вальпроату домінують, що призводить до зниження кліренсу ламотриджину (May et al., 1996; Weintraub et al., 2005).

Естрогенвмісні пероральні контрацептиви можуть знижувати концентрацію ламотриджину в сироватці крові до 64% (Sabers et al., 2001, 2003). Це може призвести до необхідності збільшення підтримуючої дози ламотриджину до двох разів під час тривалого лікування біполярного розладу. І навпаки, відміна естрогенвмісних контрацептивів, у тому числі під час тижня «без таблеток», може підвищити рівень ламотриджину до клінічно значущого діапазону. Контрацептиви, що містять лише прогестагени, не впливають на рівень ламотриджину, незалежно від способу застосування (Reimers et al., 2005). Незважаючи на цю потенційну взаємодію, виробник не рекомендує коригувати початкову схему титрування при одночасному застосуванні ламотриджину з пероральними контрацептивами.

Висновок

Точний механізм, за допомогою якого ламотриджин чинить свою терапевтичну дію при біполярному розладі, залишається незрозумілим. Незважаючи на це, його застосування було підтверджено в клінічних умовах для лікування біполярного розладу. Ранні дослідження не показали сприятливих результатів у лікуванні манії, але подальші дослідження продемонстрували його ефективність у запобіганні рецидивам афективних епізодів, зокрема у запобіганні депресивних епізодів, а не в лікуванні гострої депресії.

Ламотриджин також має нейтральний вплив на масу тіла і сприятливий профіль побічних ефектів, що робить його підходящим варіантом для пацієнтів із супутнім метаболічним синдромом або тих, хто мав погану переносимість інших методів лікування. Він залишається єдиним протиепілептичним препаратом (ПЕП) з більш доведеною ефективністю при депресивній фазі біполярного розладу, ніж при манії або гіпоманії.

Майбутні дослідження повинні бути спрямовані на визначення ефективності ламотриджину у пацієнтів з коморбідними станами, такими як розлади, пов'язані з вживанням психоактивних речовин, де він може стабілізувати настрій і зменшити вживання наркотиків. Крім того, необхідні дослідження для вивчення потенційних переваг комбінації ламотриджину з іншими стабілізаторами настрою або атиповими антипсихотиками, щоб з'ясувати, чи є комбінована терапія більш ефективною, ніж монотерапія, у запобіганні рецидивам депресії та рецидивам афективних розладів.