ТРАЗОДОН [ТРИТТІКО]: від механізму дії до побічних ефектів

Історія та відкриття Тразадону

Близько 30 років тому вчені в Італії вперше створили Тразодон. Клінічні дослідження в США розпочалися в 1978 році. На відміну від інших антидепресантів того часу, Тразодон був першим препаратом з групи триазолопіридинів. Вчені розробили його на основі конкретної ідеї: депресія виникає через дисбаланс у тому, як мозок обробляє поганий досвід.

Щоб перевірити цю ідею, вони використовували нові моделі тварин, щоб побачити, як тварини реагують на болючі або стресові ситуації. Тразодон не працював у звичайних тестах на антидепресанти, таких як модель з резерпіном або тест з примусовим плаванням, але він зупиняв біль та емоційні реакції на негативні ситуації.

• Що таке модель з резерпіном або тест з примусовим плаванням?

• Це моделі поведінки тварин, які використовуються в експериментальній фармакології для дослідження антидепресантних препаратів та механізмів розвитку депресії.

• Модель з резерпіном: резерпін – це препарат, який виснажує запаси нейромедіаторів (дофаміну, норадреналіну, серотоніну) в мозку. Введення резерпіну у тварин індукує стан, що нагадує депресію. Антидепресанти, які збільшують рівень нейромедіаторів, зменшують поведінкові зміни, викликані резерпіном.

• Тест з примусовим плаванням: тварин поміщають у ємність з водою, з якої вони не можуть вибратися. Через деякий час тварини перестають активно боротися за виживання і впадають у стан нерухомості. Антидепресанти збільшують тривалість активної боротьби за виживання, що інтерпретується як антидепресивний ефект.

Тразодон також мав деякі спільні риси з іншою групою препаратів, які називаються фенотіазинами. Він може блокувати певні види поведінки та ефекти амфетамінів (стимуляторів). Він також блокував тип рецепторів в організмі під назвою -адренергічні рецептори, але, на відміну від багатьох антидепресантів того часу, він не впливав на мускаринові холінорецептори.

• Фенотіазини – це група антипсихотичних препаратів першого покоління. Вони були першими ефективними засобами для лікування шизофренії та інших психічних розладів.
  

У 1982 році тразодон був представлений у США під торговою маркою Desyrel. Він швидко став дуже популярним і склав близько третини ринку антидепресантів. Однак, коли стали популярними новіші препарати під назвою СІЗЗС (селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну), використання Тразодону зменшилося. Сьогодні його можна придбати у формі дженерика.

Фармакологічний профіль тразадону

Вплив тразодону на серотонінову систему досить складний. Тразодон не такий сильний СІЗЗС (селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну), як потужні СІЗЗС, такі як флуоксетин або пароксетин. Однак він цілеспрямовано впливає на поглинання серотоніну, не впливаючи суттєво на зворотне захоплення норадреналіну або дофаміну.

У щурів при введенні тразодону рівень серотоніну в лобовій корі головного мозку збільшується в п'ять разів. Цей ефект можна заблокувати, якщо попередньо ввести флуоксетин. При безпосередньому введенні тразодону в лобову кору рівень серотоніну підвищується, але може бути знижений кетансерином. Це свідчить про те, що тразодон підвищує рівень серотоніну через поєднання механізмів, що включають транспортер серотоніну та специфічні серотонінові рецептори.

• Кетансерин є селективним антагоністом серотонінових 5-HT2A рецепторів. Це означає, що він блокує дію серотоніну на ці рецептори.

Тразодон також діє як антагоніст (блокатор) певних серотонінових рецепторів, таких як 5-HT1A, 5-HT1C і 5-HT2. Крім того, його активний метаболіт, м-хлорфенілпіперазин (m-CPP), діє як потужний агоніст (активатор) серотоніну. Таким чином, тразодон можна розглядати і як блокатор, і як активатор серотоніну, причому кількість m-CPP визначає рівень активації.

• М-хлорфенілпіперазин (m-CPP) є синтетичним сполукою, яка має високу спорідненість до серотонінових 5-HT2A і 5-HT1C рецепторів. Поза межами метаболіту Тразадону, він використовується в основному в наукових дослідженнях для вивчення ролі серотоніну в різних фізіологічних і патологічних процесах.
  

В живих умовах тразодон проявляє мінімальну антихолінергічну активність, тобто не викликає типових побічних ефектів, пов'язаних з препаратами, що блокують ацетилхолін. Його побічні ефекти подібні до плацебо.

Тразодон слабо блокує пресинаптичні альфа-2 адренергічні рецептори, але сильно блокує постсинаптичні альфа-1 адренергічні рецептори, що, ймовірно, призводить до його схильності викликати ортостатичну гіпотензію (падіння артеріального тиску при вставанні). Він також має помірну антигістамінну активність.

Фармакокінетика та виведення тразадону

Тразодон добре всмоктується при пероральному прийомі, досягаючи пікових рівнів у крові приблизно через 1 годину після прийому натщесерце та через 2 години після прийому їжі. Він зв'язується з білками плазми крові на 89%-95%.

Тразодон має двофазну елімінацію, тобто виводиться з організму у дві фази: початкова швидка фаза, за якою слідує повільніша фаза, з періодами напіввиведення 3-6 і 5-9 годин відповідно. Вік або прийом їжі не впливають на його біодоступність, а гендерні відмінності в його ефектах є непостійними.

Тразодон піддається інтенсивному метаболізму в печінці, включаючи такі процеси, як гідроксилювання та окислення. Менше 1% препарату виводиться у незміненому вигляді з калом та сечею. Активний метаболіт, m-CPP, виводиться з організму повільніше, ніж тразодон, і досягає вищих концентрацій у мозку. У його метаболізмі відіграють роль ферменти цитохрому Р450 (CYP 2D6 і 3А). Інгібітори цих ферментів, такі як кетоконазол, можуть сповільнювати кліренс тразодону та утворення m-CPP.

Взаємозв'язок між стаціонарними рівнями в крові та клінічною реакцією на тразодон не є чітким. В одному дослідженні за участю пацієнтів старшого віку у тих, хто відповідав на препарат, рівень тразодону в крові був нижчим порівняно з тими, хто не відповідав. Однак дослідження мало такі обмеження, як різні дози та невеликий розмір вибірки. Інше дослідження виявило позитивний зв'язок між рівнями в крові та відповіддю у невеликій групі пацієнтів похилого віку.

Механізм дії тразадону

Точний механізм дії тразодону досі залишається загадкою. Хоча його часто називають інгібітором зворотного захоплення 5-НТ (що означає, що він допомагає підтримувати високий рівень серотоніну в мозку), ця назва не відображає всієї складності його дії. Дослідження показують, що тразодон цілеспрямовано впливає на місця зворотного захоплення серотоніну. Однак у живих тварин він блокує певні серотонінові реакції, які зазвичай викликають класичні серотонінові препарати. Основний метаболіт тразодону, m-CPP, також діє як сильний активатор серотоніну, що може пояснювати дію тразодону.

Цікаво, що тразодон не викликає зниження регуляції альфа-адренергічних рецепторів у мозку, як більшість інших антидепресантів.

Показання та ефективність

Тразодон в основному використовується для лікування депресії. Огляди досліджень показують, що тразодон працює так само добре, як і старіші антидепресанти, такі як ТЦА (трициклічні антидепресанти), як при ендогенній, так і при неендогенній депресії. Європейські дослідження також виявили, що тразодон можна порівняти з такими препаратами, як амітриптилін і доксепін, демонструючи хороші антидепресивні ефекти, антитривожні властивості і легкі побічні ефекти.

Деякі дослідження ставлять під сумнів ефективність тразодону для важкохворих пацієнтів, особливо тих, хто має значну психомоторну загальмованість (повільність рухів і мислення). Однак дослідження мають неоднозначні результати. Наприклад, одне дослідження показало, що тразодон має нижчий рівень відповіді (10%-20%) порівняно з іншими методами лікування.

При безпосередньому порівнянні з іншими антидепресантами другого покоління ефективність тразодону неоднозначна. В одному дослідженні частота відповіді на тразодон становила 60%, що було нижче, ніж у венлафаксину (72%). Однак тразодон краще справлявся з розладами сну, але викликав більше запаморочень і сонливості. В іншому дослідженні частота відповіді на тразодон становила 46% порівняно з 58% у бупропіону. Ще одне порівняння показало, що міртазапін зменшував депресію ефективніше, ніж тразодон, у госпіталізованих пацієнтів з помірною та тяжкою депресією.

Оскільки тразодон не викликає антихолінергічних побічних ефектів (таких як сухість у роті, запори тощо), він спочатку був популярним для лікування депресії у літніх людей. Дослідження показують, що він працює так само добре, як і інші антидепресанти в цій віковій групі. Однак тразодон може викликати ортостатичну гіпотензію (падіння артеріального тиску в положенні стоячи), що призводить до запаморочення і падінь, що робить його менш ідеальним для літніх пацієнтів. Незважаючи на це, він все ще корисний для літніх людей з сильним збудженням і безсонням.

Тразодон часто використовується для лікування поведінкових симптомів у літніх пацієнтів з такими захворюваннями, як хвороба Альцгеймера. Деякі дослідження показують, що він працює так само добре, як і інші ліки, такі як галоперидол, для зменшення збудження, з меншою кількістю побічних ефектів. Однак огляд не виявив достатніх доказів для повної підтримки використання тразодону для лікування поведінкових проблем, пов'язаних з деменцією.

Тразодон також має антитривожну дію. У дослідженні генералізованого тривожного розладу тразодон працював так само добре, як і діазепам, після перших двох тижнів лікування. Хоча ранні повідомлення припускали, що тразодон може допомогти при обсесивно-компульсивному розладі (ОКР), дослідження показало, що він не є ефективним.

Багато лікарів використовують низькі дози тразодону для лікування безсоння. Це другий за популярністю препарат, який призначають при безсонні, хоча доказів на користь його застосування дуже мало. Деякі дослідження припускають, що він допомагає при безсонні, спричиненому іншими антидепресантами.

Тразодон досліджували для лікування розладів адаптації у пацієнтів з раком молочної залози та ВІЛ-інфекцією і виявили деякі багатообіцяючі тенденції. Його також вивчали при нервовій булімії, показавши, що він може зменшити переїдання і блювоту. Крім того, він показав змішані результати при лікуванні еректильної дисфункції.

При призначенні тразодону важливо починати з низької дози і поступово збільшувати її залежно від того, як пацієнт реагує і переносить препарат. При депресії початкова доза зазвичай становить 150 мг/добу, збільшуючи її на 50 мг кожні кілька днів. Максимальна доза для амбулаторних пацієнтів становить 400 мг/добу, але може збільшуватися до 600 мг/добу для стаціонарних пацієнтів. При безсонні типова доза становить 50 мг перед сном, але може коливатися від 25 мг до 200-300 мг.

Побічні ефекти та токсикологія

Оскільки тразодон не має антихолінергічних побічних ефектів, він особливо корисний для людей, які не можуть впоратися з цими ефектами, наприклад, з гіпертрофією простати (збільшеною простатою), закритокутовою глаукомою (типом захворювання очей) або сильними запорами. Однак схильність тразодону викликати седативний ефект (сонливість) може бути як корисною, так і проблематичною. Він може швидко зняти збудження, тривогу та безсоння, але для людей з низькою енергією та повільними рухами (психомоторною затримкою) седативний ефект може бути занадто сильним.

Тразодон може викликати ортостатичну гіпотензію (раптове падіння артеріального тиску при вставанні), ймовірно, через те, що він блокує альфа-1 адренергічні рецептори. Це може призвести до непритомності (синкопе), особливо у пацієнтів літнього віку. Деякі дослідження не виявили підвищеного ризику падінь у мешканців будинків престарілих, які починали приймати тразодон, але інші відзначили його як один з основних препаратів, що спричиняють ортостатичну гіпотензію у літніх людей. Існують також повідомлення про те, що тразодон викликає порушення серцевого ритму (аритмію) навіть у людей, які раніше не мали проблем із серцем.

Рідкісним, але серйозним побічним ефектом тразодону є пріапізм - тривала і болюча ерекція. Повідомлялося про понад 200 випадків, причому, за оцінками виробника, приблизно 1 з 6 000 чоловіків, які приймали тразодон, відчувають це. Ризик вищий у перший місяць лікування та при низьких дозах (менше 150 мг/добу). Будь-які порушення еректильної функції слід негайно усунути, припинивши прийом препарату. У жінок також можуть спостерігатися психосексуальні побічні ефекти, такі як підвищене лібідо, кліторальний пріапізм і спонтанні оргазми.

Тразодон може викликати манію, особливо у людей з біполярним розладом або тих, у кого спочатку діагностували уніполярну депресію. Цей перехід до манії може статися швидше при застосуванні тразодону, ніж при застосуванні інших антидепресантів, таких як флуоксетин.

У випадках передозування тразодон загалом безпечніший, ніж трициклічні антидепресанти (ТЦА), інгібітори моноаміноксидази (МАО) та деякі інші антидепресанти другого покоління, особливо якщо це єдиний препарат, що приймається. Летальні випадки трапляються рідко, і повідомлялося про одужання навіть після прийому дуже високих доз (6 000-9 200 мг). Однак усі летальні випадки були пов'язані з прийомом інших депресантів центральної нервової системи (ЦНС). При передозуванні дуже важливим є моніторинг гіпотензії (зниження артеріального тиску), оскільки це може бути серйозним токсичним ефектом. Повідомлялося про летальний випадок передозування, коли у пацієнта розвинулися серйозні проблеми з серцем і поліорганна недостатність при концентрації тразодону в плазмі 25,4 мкг/мл.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Тразодон може посилювати дію інших депресантів центральної нервової системи (ЦНС). Це означає, що пацієнти можуть відчувати більшу сонливість або седативний ефект при поєднанні тразодону з іншими депресантами ЦНС, включаючи алкоголь. Важливо попередити пацієнтів про це.

Комбінувати тразодон з інгібітором МАО (інгібітором моноаміноксидази, типом антидепресантів) слід дуже обережно. Хоча були успішні випадки застосування тразодону з інгібітором МАО, існує ризик розвитку серотонінового синдрому. Це потенційно небезпечний стан, спричинений надлишком серотоніну в мозку.

Повідомлялося про серотоніновий синдром у поєднанні тразодону з іншими препаратами, що підвищують рівень серотоніну, такими як інгібітори МАО (плюс метилфенідат), буспірон, пароксетин, нефазодон і літій плюс амітриптилін. Додавання флуоксетину до лікування тразодоном може підвищити рівень як тразодону, так і його метаболіту m-CPP у крові.

Тразодон може знижувати ефективність клонідину, ліків, що використовуються для лікування високого кров'яного тиску. Однак тразодон сам по собі може спричинити зниження артеріального тиску (особливо ортостатичну гіпотензію), тому якщо пацієнт приймає одночасно тразодон і ліки від артеріальної гіпертензії, дозу ліків від артеріальної гіпертензії може знадобитися відкоригувати.

Взаємодія між тразодоном та антикоагулянтами (препаратами, що розріджують кров) викликає особливе занепокоєння. Якщо кров занадто розріджена або недостатньо розріджена, це може призвести до серйозних проблем зі здоров'ям. Під час аналізу медичної документації було виявлено три значні випадки підозри на взаємодію між тразодоном і варфарином (поширеним засобом для розрідження крові). Коли пацієнти починали приймати тразодон, час згортання крові (виміряний за допомогою протромбінового часу [ПЧ] та міжнародного нормалізованого відношення [МНВ]) зменшувався. Коли прийом тразодону було припинено, протромбіновий час та МНВ збільшилися.

Нещодавно комбінування антибіотика лінезоліду з тразодоном також було пов'язане з серотоніновим синдромом. Це означає, що пацієнти, які приймають ці препарати разом, повинні перебувати під ретельним наглядом для виявлення ознак цього стану.