Вплив антипсихотичних препаратів на вагу та метаболічне здоров'я у пацієнтів з шизофренією

На збільшення ваги у пацієнтів з шизофренією або психозом впливає кілька факторів, включаючи малорухливий спосіб життя, нездорові харчові звички, генетичну схильність та прийом препаратів. Серед них значне занепокоєння при лікуванні психозів викликає збільшення маси тіла, спричинене антипсихотичними препаратами (Antipsychotic-induced weight gain — AIWG).

Антипсихотики не тільки сприяють збільшенню ваги, але й впливають на метаболізм глюкози, підвищують рівень холестерину і тригліцеридів, а також можуть призвести до підвищення артеріального тиску, що в сукупності збільшує ризик метаболічного синдрому. Метаболічний синдром значно підвищує ризик розвитку цукрового діабету в п'ять разів, а серцево-судинних захворювань — удвічі протягом наступних 5-10 років.

Поширеність метаболічного синдрому при шизофренії

Метаболічний синдром помітно поширений серед осіб з шизофренією. Комплексний аналіз 77 досліджень показав, що приблизно 32,5% цих пацієнтів відповідають критеріям метаболічного синдрому. Окружність талії була визначена як ключовий предиктор. Тривожним є те, що майже половина (49,4%) пацієнтів були класифіковані як ожиріння відповідно до критеріїв III групи лікування дорослих Національної програми освіти з холестерину.

Аналогічний аналіз пацієнтів з першим епізодом шизофренії показав меншу поширеність метаболічного синдрому (~10%) як серед тих, хто не лікувався, так і серед тих, хто лікувався. Однак рівень ожиріння залишався значним — 26,6% і 22% відповідно в цих групах.

Вплив на тривалість життя та смертність

Висока поширеність метаболічного синдрому та ожиріння серед пацієнтів з шизофренією сприяє зниженню тривалості життя та підвищенню рівня смертності. Дослідження Olfson et al. показало, що дорослі з шизофренією в 3,5 рази частіше помирають протягом періоду спостереження, ніж у загальній популяції. Серцево-судинні захворювання показали найвищий стандартизований коефіцієнт смертності — 3,5. Крім того, мета-аналіз 13 когортних досліджень показав, що відносний ризик серцево-судинних розладів у пацієнтів з шизофренією в 1,53 рази вищий, а відносний ризик інсульту — в 1,71 рази вищий порівняно з контрольною групою.

Чи це означає, що прийом нейролептиків = ожиріння + метаболічний синдром? Ні.

Стратегії профілактики та лікування

Профілактика AIWG з самого початку більш ефективна, ніж лікування набору ваги та пов'язаних з ним проблем зі здоров'ям пізніше. Клініцисти часто не беруть до уваги потенціал збільшення ваги та його наслідки при призначенні антипсихотичних препаратів. Більше того, моніторинг ваги та інших метаболічних факторів ризику у пацієнтів, які приймають антипсихотичні препарати, часто є недостатнім. Ця прогалина в наданні медичної допомоги призводить до того, що значна кількість пацієнтів з медикаментозним збільшенням ваги потребує втручань для зменшення ризиків для здоров'я, що виникають внаслідок цього.

***

Ймовірність того, що антипсихотики спричиняють збільшення ваги

Інтерес до антипсихотичних препаратів, що спричиняють збільшення ваги, значно зріс після знакового дослідження Allison et al., яке стало першим мета-аналізом на цю тему. У цьому дослідженні оцінювали збільшення ваги, пов'язане з прийомом антипсихотиків першого покоління («FGA») та антипсихотиків другого покоління («SGA») протягом 10-тижневого періоду. Пацієнти, які отримували плацебо, зазвичай втрачали вагу, тоді як більшість антипсихотиків призводили до збільшення ваги. Моліндон був винятком, середня втрата ваги становила 0,39 кг. На противагу цьому, при застосуванні клозапіну, оланзапіну, тіоридазину, сертиндолу, хлорпромазину та рисперидону спостерігався значний приріст ваги — від 4,45 до 2,10 кг.

• Антипсихотики першого покоління (FGA), також відомі як типові антипсихотики, були першим класом препаратів, розроблених для лікування психічних захворювань, таких як шизофренія. Вони діють насамперед шляхом блокування дофамінових D2-рецепторів у мозку, що допомагає зменшити такі симптоми, як галюцинації та марення. Однак FGA також можуть викликати значні побічні ефекти, включаючи екстрапірамідні симптоми (рухові розлади), пізню дискінезію (мимовільні рухи) і нейролептичний злоякісний синдром (реакція, що загрожує життю). Найпоширеніші FGA включають галоперидол, хлорпромазин і флуфеназин.

• Антипсихотики другого покоління (SGA), також відомі як атипові антипсихотики, — це новіші препарати, що використовуються для лікування психічних розладів. SGA впливають на ширший спектр нейромедіаторних рецепторів порівняно з FGA, включаючи дофамінові та серотонінові рецептори. Цей ширший механізм дії допомагає зменшити симптоми психозу з меншим ризиком побічних ефектів, пов'язаних з рухом. Однак, SGA можуть викликати метаболічні побічні ефекти, такі як збільшення ваги, діабет і високий рівень холестерину. До найпоширеніших SGA відносяться оланзапін, рисперидон і клозапін.

Подальші дослідження підтвердили ці дані. мета-аналіз Leucht et al., який включав дані за шість тижнів, показав, що всі антипсихотики, крім галоперидолу, лурасидону і зипразидону, викликають збільшення ваги, причому оланзапін і зотепін викликають значно більший приріст ваги, ніж інші антипсихотики.

Мета-аналіз показав, що оланзапін і клозапін були пов'язані з найбільшим збільшенням ваги, тоді як кветіапін, рисперидон і сертиндол спричиняли помірне збільшення ваги. Арипіпразол і амісульприд були пов'язані з проміжним і низьким збільшенням ваги, а зипразидон викликав найменше збільшення ваги.

Крім того, мета-аналіз De Hert et al. виявив, що новіші антипсихотики, такі як асенапін, ілоперидон, паліперидон і луразидон, також спричиняли значне збільшення ваги, причому всі, крім луразидону, викликали клінічно значуще збільшення ваги більше ніж на 7%.

Нещодавній мета-аналіз, проведений Bak et al., включав рандомізовані контрольовані дослідження та контрольовані дослідження, опубліковані після 1999 року. Він виявив, що більшість антипсихотичних препаратів, включаючи FGA, були пов'язані зі значним збільшенням ваги, за винятком арипіпразолу, амісульприду та зипразидону. Значне збільшення ваги спостерігалося навіть протягом перших шести тижнів лікування в групах, які не приймали антипсихотичні препарати. З часом частка пацієнтів, у яких спостерігалося клінічно значуще збільшення ваги більше ніж на 7% від початкової ваги, зростала для всіх антипсихотиків. Цікаво, що значна частина пацієнтів також зазнала клінічно значущої втрати ваги понад 7% від початкової ваги при прийомі амісульприду, арипіпразолу, асенапіну, оланзапіну, паліперидону та зипразидону.

У пацієнтів з першим епізодом психозу Tek et al. повідомили про середній приріст ваги на 3,22 кг у короткостроковій перспективі і на 5,3 кг у довгостроковій перспективі порівняно з плацебо, що збігається з результатами Leucht et al.

Механізми, що лежать в основі збільшення ваги та метаболічних порушень, спричинених антипсихотиками

Антипсихотики можуть спричиняти значне збільшення ваги та порушення метаболізму через кілька механізмів. Ступінь збільшення ваги варіюється залежно від конкретного антипсихотика та індивідуальних особливостей пацієнта. Дослідження в основному зосереджені на клозапіні та оланзапіні, відомих своєю високою схильністю до збільшення ваги. Ця тенденція пов'язана з їхньою взаємодією з серотоніновими 5-HT2A і 5-HT2C, дофаміновими D2 і D3, гістаміновими H1 і мускариновими M3-рецепторами. Різна спорідненість цих препаратів до цих рецепторів пояснює їх різний вплив на вагу.

• Це цікаво: антипсихотичні препарати здійснюють свою дію, взаємодіючи з різними нейромедіаторними рецепторами в мозку. Серотонінові рецептори 5-HT2A і 5-HT2C беруть участь у регуляції настрою і пізнанні. Блокування цих рецепторів може допомогти полегшити симптоми психозу та покращити настрій. Дофамінові рецептори D2 і D3 відіграють важливу роль у процесах руху та винагороди. Антипсихотики, які блокують ці рецептори, можуть зменшити психотичні симптоми, але також можуть викликати рухові розлади. Гістамінові H1-рецептори пов'язані з неспанням і регуляцією апетиту. Блокування цих рецепторів може призвести до седативного ефекту та збільшення ваги. Мускаринові М3-рецептори беруть участь у регулюванні таких функцій організму, як серцебиття і травлення. Антипсихотики, які впливають на ці рецептори, можуть викликати такі побічні ефекти, як сухість у роті, закрепи та затуманення зору.

Антипсихотики також впливають на нейропептиди, що беруть участь у контролі апетиту та енергетичному обміні. Лептин та адипонектин, адипокіни, що виробляються в білій жировій тканині, причетні до збільшення ваги, спричиненого антипсихотиками (AIWG). Дослідження показали підвищення рівня лептину та зниження рівня адипонектину при короткостроковому та довгостроковому лікуванні оланзапіном. Грелін, гормон, який посилює споживання їжі та відкладення жирової тканини, також піддається впливу антипсихотичних препаратів. Вважається, що зміни в рівнях лептину, адипонектину та греліну спричинені прямим впливом цих препаратів, а не виникають внаслідок збільшення ваги.

• Лептин та адипонектин — це гормони, відомі як адипокіни, що виробляються жировими клітинами (адипоцитами). Лептин допомагає регулювати енергетичний баланс, сигналізуючи мозку про зниження апетиту і збільшення витрат енергії. Високий рівень лептину зазвичай асоціюється з ожирінням. Адипонектин підвищує чутливість організму до інсуліну, допомагає регулювати рівень глюкози та має протизапальну дію. Низький рівень адипонектину часто спостерігається при ожирінні і пов'язаний з підвищеним ризиком діабету та серцево-судинних захворювань.

Вплив антипсихотиків на метаболізм ліпідів і глюкози часто пов'язаний зі збільшенням ваги та ожирінням, що може призвести до інсулінорезистентності. Ця резистентність призводить до підвищеного вивільнення тригліцеридів і ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ) з адипоцитів. Крім того, антипсихотики можуть підвищувати експресію генів стеролового регуляторного елемента-зв'язуючого білка (SREBP) і генів ЛПДНЩ.

• Тригліцериди — це тип жирів (ліпідів), що містяться в крові. Коли ви їсте, ваш організм перетворює надлишкові калорії на тригліцериди, які зберігаються в жирових клітинах. Високий рівень тригліцеридів може збільшити ризик серцевих захворювань. Ліпопротеїни дуже низької щільності (ЛПДНЩ) - це частинки, які переносять тригліцериди з печінки до тканин організму. Підвищений рівень ЛПДНЩ може сприяти накопиченню бляшок в артеріях, що призводить до атеросклерозу і збільшує ризик серцево-судинних захворювань.

Генетичні поліморфізми також можуть пояснювати індивідуальні варіації AIWG. Мета-аналіз, проведений Zhang et al., виявив 13 однонуклеотидних поліморфізмів (SNP) з дев'яти генів, які значною мірою асоціюються з AIWG. SNPs, пов'язані з генами ADRA2A, DRD2, 5-HTR2C і MC4R, мали найбільший розмір ефекту, що свідчить про те, що ці гени, які пов'язані з рецепторами, через які антипсихотики здійснюють свою терапевтичну дію, також сприяють збільшенню ваги.

• ADRA2A, DRD2, 5-HTR2C і MC4R — це гени, які кодують специфічні рецептори, що беруть участь у різних фізіологічних процесах. ADRA2A кодує альфа-2A адренергічний рецептор, який відіграє важливу роль у регулюванні вивільнення нейромедіаторів та артеріального тиску. DRD2 кодує рецептор дофаміну D2, який має вирішальне значення для руху, мотивації та винагороди. 5-HTR2C кодує рецептор серотоніну 2C, який бере участь у регуляції настрою, апетиту та тривожності. MC4R кодує рецептор меланокортину 4, який важливий для регулювання енергетичного балансу, апетиту та маси тіла. Варіації цих генів можуть впливати на схильність людини до набору ваги, метаболічних порушень та реакцію на антипсихотичні препарати.

Часові рамки збільшення ваги

Пацієнти часто швидко набирають вагу протягом перших кількох тижнів після початку прийому антипсихотичних препаратів. Потім швидкість набору ваги поступово знижується, досягаючи плато протягом декількох місяців. Час досягнення цього плато залежить від антипсихотика і становить від 4 до 9 місяців для оланзапіну та від 42 до 46 місяців для клозапіну. Це свідчить про те, що пацієнти можуть продовжувати набирати вагу протягом 1-4 років. Послідовні повідомлення вказують на те, що збільшення ваги продовжується з часом.

Цікавим є висновок Bak et al. про те, що значне збільшення ваги відбувалося після 38 тижнів більше, ніж протягом перших 6 тижнів для оланзапіну та FGAs, і особливо для оланзапіну у наївних до антипсихотичних препаратів пацієнтів.

Фактори, пов'язані зі швидким збільшенням маси тіла в початковий період, включають молодший вік, нижчий вихідний індекс маси тіла (ІМТ), сильнішу відповідь на лікування антипсихотичними препаратами та підвищений апетит. Швидке збільшення маси тіла на понад 5% протягом першого місяця — найкращий предиктор значного збільшення маси тіла у довгостроковій перспективі.

Збільшення маси тіла, спричинене прийомом антипсихотичних препаратів, у дітей та підлітків

У багатьох країнах за останні два десятиліття значно зросло призначення антипсихотичних препаратів дітям, насамперед це стосується антипсихотиків другого покоління. Управління з контролю за продуктами і ліками (FDA) схвалило деякі SGAs для використання у дітей, а тенденції призначення свідчать про зростання кількості як схвалених, так і не схвалених рецептів. Численні рандомізовані контрольовані дослідження (РКД) продемонстрували, що SGA ефективні в лікуванні дитячих психічних розладів, але їхні переваги часто обмежуються метаболічними та неврологічними побічними ефектами.

Збільшення ваги — один з найбільш тривожних побічних ефектів у дітей: до 80% дітей відчувають значне збільшення ваги. Підлітки, як правило, набирають більше ваги, ніж старші пацієнти. Correll et al. припустили, що збільшення ваги у молодших пацієнтів пов'язане з тим, що вони раніше приймали антипсихотичні препарати, порівняно з дорослими. Насправді, збільшення ваги у молодих пацієнтів може бути більш вираженим, ніж у дорослих, які переживають перший епізод шизофренії, або у тих, хто страждає на хронічну шизофренію. Серед антипсихотичних препаратів оланзапін асоціюється з найбільшим збільшенням ваги, за ним йдуть клозапін, рисперидон та арипіпразол. Крім того, збільшення ваги залежить від діагнозу: пацієнти з аутизмом більше набирають вагу при лікуванні антипсихотичними препаратами, а люди з шизофренією теж мають більшу схильність до набору ваги.

Діти більш вразливі, ніж дорослі, до несприятливого впливу ліків через їхній постійний фізичний та емоційний розвиток. Сприйняття однолітків також відіграє значну роль, оскільки зміни у зовнішньому вигляді можуть призвести до проблем із самооцінкою, що, в свою чергу, може знизити прихильність до медикаментозного лікування. Таким чином, дуже важливо стежити за збільшенням ваги у дітей після початку лікування антипсихотичними препаратами.

Вплив збільшення ваги на дотримання режиму прийому ліків

Подібно до того, як екстрапірамідні побічні ефекти можуть призвести до поганого дотримання режиму прийому антипсихотичних препаратів першого покоління, збільшення ваги є основним фактором недотримання режиму прийому SGA. Однак прямі докази, що пов'язують збільшення ваги з поганою прихильністю до лікування, обмежені.

• Екстрапірамідні побічні ефекти (ЕПЕ) — це небажані рухові симптоми, які виникають через вплив антипсихотичних препаратів на екстрапірамідну систему мозку. Ця система відповідає за контроль та координацію рухів. До ЕПЕ відносяться паркінсонізм (тремор, м'язова скутість, брадикінезія), дистонія (неконтрольовані м'язові спазми), акатизія (непереборне бажання рухатися) і пізня дискінезія (постійні, неконтрольовані рухи обличчя і тіла).

Дослідження Weiden et al. показало, що пацієнти з ожирінням у 13 разів частіше припиняють прийом ліків через збільшення ваги, ніж пацієнти без ожиріння. Цей висновок був підтверджений у дослідженні CATIE, де більше пацієнтів припиняли прийом оланзапіну через збільшення ваги порівняно з іншими препаратами, незважаючи на те, що оланзапін мав найнижчий загальний показник відміни.

Цікаво, що збільшення ваги також спостерігалося як показник кращої реакції на антипсихотики, що потенційно покращує комплаєнс. Нещодавнє дослідження біполярного розладу не виявило суттєвої різниці в прихильності до лікування між групами з різною вагою.

У консенсусній настанові експертів Velligan et al. щодо прихильності до лікування у пацієнтів з серйозними психіатричними захворюваннями збільшення ваги визначено як ймовірний фактор, що призводить до порушення прихильності. Експерти рекомендували індивідуальні втручання для вирішення проблеми поганої прихильності до лікування.

Збільшення ваги негативно впливає на якість життя та самосприйняття пацієнтів. Окружність талії та індекс маси тіла (ІМТ) — предиктори низької якості життя, пов'язаної зі здоров'ям, у пацієнтів, які приймають антипсихотичні препарати. У дослідженні Weiden et al. суб'єктивний дистрес через збільшення ваги був основним медіатором недотримання режиму лікування. Когнітивні побічні ефекти, сексуальна дисфункція і збільшення ваги були значною мірою пов'язані з низькою задоволеністю і дистрессом, особливо у жінок. Поздовжнє якісне дослідження за участю 63 пацієнтів з першим епізодом у віці 14-35 років показало, що зміни у зовнішньому вигляді через збільшення ваги призводять до змін у самоідентичності.

Занепокоєння та прихильність осіб, які здійснюють догляд

Особи, які доглядають за пацієнтами, також висловлюють занепокоєння з приводу збільшення ваги у пацієнтів. Опитування, проведене серед родичів пацієнтів з шизофренією, показало, що вага стала другим найбільш проблемним побічним ефектом, на першому місці опинилася седація.

Perkins теоретично припустив, що на прихильність до ліків впливає оцінка пацієнтами переваг лікування і ризиків рецидиву в порівнянні з витратами на лікування. Тому пацієнти, які сприймають більше витрат, ніж переваг, потребують втручань для покращення прихильності до лікування. Ці втручання повинні включати відповідні стратегії контролю над збільшенням маси тіла, спричиненим прийомом антипсихотичних препаратів.

Незважаючи на докази того, що збільшення ваги підвищує захворюваність і смертність та знижує прихильність до лікування, лише від третини до половини пацієнтів проходять адекватний моніторинг метаболічних побічних ефектів антипсихотичних препаратів.

Втручання для контролю ваги

Втручання, що призводять до зниження ваги, можуть покращити якість життя. Мета-аналіз 36 досліджень поведінкових або дієтичних втручань при ожирінні показав, що після зниження ваги спостерігається покращення самооцінки та якості життя, пов'язаної зі здоров'ям. Однак інший мета-аналіз не виявив значного поліпшення психічного здоров'я або загальної якості життя, пов'язаної зі здоров'ям, після втрати ваги, хоча було відзначено помірне поліпшення фізичного здоров'я (!). У дослідженні Evans et al. повідомляється про значне поліпшення якості життя в когорті пацієнтів, які приймали оланзапін і були ознайомлені зі стратегіями зниження ваги, порівняно з контрольною групою, яка не отримувала жодних стратегій зниження ваги.

Існує обмежена кількість доказів того, що специфічні втручання для лікування AIWG покращують прихильність до лікування або якість життя. Однак дослідження, проведені серед інших груп пацієнтів, підтверджують ідею про те, що впровадження стратегій контролю ваги також може покращити прихильність до прийому ліків. Наприклад, дослідження пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу показало, що ті, хто втратив вагу, мали значно кращу прихильність до антидіабетичних препаратів порівняно з тими, хто набрав вагу.

Фармакологічні втручання при надмірній вазі, спричиненій прийомом антипсихотичних препаратів

Кілька рандомізованих контрольованих досліджень (РКД), мета-аналізів та систематичних оглядів вивчали ефективність фармакологічних втручань у лікуванні AIWG. Однак докази на користь рутинного застосування фармакологічних ад'ювантів залишаються непереконливими. Мета-аналіз РКД, присвячених поведінковим і фармакологічним втручанням, показав, що короткострокове помірне зниження ваги можна досягти за допомогою як нефармакологічних, так і селективних фармакологічних методів лікування.

Комплексний мета-аналіз 40 досліджень показав, що метформін — найбільш вивчений препарат для лікування AIWG. Було відзначено, що в 13 з цих 40 досліджень (26%) одночасно з антипсихотичним лікуванням були розпочаті додаткові препарати. Ці фармакологічні втручання застосовували переважно тоді, коли нефармакологічні методи були недостатніми або непрактичними, а зміна антипсихотичних препаратів не була прийнятним варіантом.

Серед фармакологічних методів лікування найбільш переконливі докази ефективності має метформін, а також топірамат, сибутрамін, арипіпразол і ребоксетин. Ці препарати запобігають або пом'якшують збільшення ваги за допомогою різних механізмів. Наприклад, метформін і розиглітазон покращують резистентність до інсуліну, а арипіпразол, метформін і сибутрамін допомагають знизити рівень ліпідів. Інші препарати, які вивчаються на предмет їх потенціалу в лікуванні AIWG, включають ефедрин, орлістат, нізатидин, циметидин, налтрексон, амантадин, ребоксетин, флуоксетин, декстроамфетамін, d-фенфлурамін, фамотидин, флувоксамін, фенілпропаноламін і росиглітазон.

Метформін

Метформін — це антигіперглікемічний засіб, який використовується протягом багатьох десятиліть. Він діє шляхом пригнічення печінкового глюконеогенезу та підвищення чутливості до інсуліну в скелетних м'язах за допомогою аденозинмонофосфаткінази. Крім того, він знижує рівень холестерину та тригліцеридів ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ). Основним механізмом зниження ваги за допомогою метформіну є зниження інсулінорезистентності та пригнічення апетиту. Підвищення рівня глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1) також може відігравати певну роль.

• Антигіперглікемічні засоби — це препарати, які використовуються для зниження рівня глюкози в крові у пацієнтів з цукровим діабетом. Вони допомагають контролювати рівень цукру в крові, запобігаючи гіперглікемії (підвищеному рівню глюкози).

• Глюконеогенез — це процес синтезу глюкози з не-вуглеводних джерел, таких як амінокислоти, лактат та гліцерол. Він відбувається головним чином у печінці та, меншою мірою, у нирках. Глюконеогенез важливий для підтримки нормального рівня глюкози в крові, особливо під час голодування або інтенсивного фізичного навантаження, коли запаси глікогену виснажуються.

Мета-аналіз Mizuno et al. продемонстрував середню різницю у вазі -3,17 кг у групі метформіну порівняно з плацебо. Окремі РКД показали, що пацієнти в групі плацебо з часом мають тенденцію до збільшення ваги, тоді як пацієнти, які отримували метформін, втрачають вагу. Нещодавній мета-аналіз 12 досліджень показав, що середня зміна ваги між групами метформіну та плацебо становила -3,27 кг. Дози, що використовувалися в цих дослідженнях, становили від 750 до 1 500 мг на добу.

Арипіпразол

Арипіпразол виявляє часткову агоністичну активність щодо дофамінових D2 і серотонінових 5-HT1A-рецепторів, а також антагоністичну активність щодо серотонінових 5-HT2A-рецепторів. Мета-аналіз трьох РКД, що оцінювали арипіпразол як додатковий засіб для зниження ваги, показав середню різницю у вазі -2,13 кг порівняно з плацебо. Одним із значущих РКД, включених до цього мета-аналізу, було велике багатоконтинентальне дослідження, в якому арипіпразол додавали до лікування клозапіном. Це дослідження виявило, що, окрім зниження ваги, у групі арипіпразолу спостерігалося значне зниження рівня загального холестерину та холестерину ЛПНЩ. Крім того, перевага арипіпразолу полягає в його подвійній ролі як антипсихотика та засобу для зниження ваги.

Топірамат

Топірамат, протиепілептичний препарат, продемонстрував багатообіцяючі результати у боротьбі з AIWG. Він сприяє зниженню ваги, стимулюючи ліпопротеїнліпазу, інгібуючи карбоангідразу та ліпогенез, пригнічуючи апетит і підвищуючи відчуття ситості.

У дослідженні за участю здорових чоловіків-добровольців, які приймали оланзапін протягом 14 днів, топірамат ефективно знижував індуковане оланзапіном збільшення ваги. Він був особливо ефективним в осіб з низьким початковим рівнем гормону тиреотропіну. 10-тижневе дослідження пацієнтів з індукованим оланзапіном збільшенням ваги показало значну зміну ваги на -4,4 кг у групі, яка приймала топірамат, порівняно з +1,2 кг у групі, яка приймала плацебо. Примітно, що пацієнти, які набрали найбільшу вагу під час лікування, зазнали найбільшої втрати ваги при застосуванні топірамату.

Дослідження Ko et al. з використанням доз топірамату 100 мг і 200 мг встановило залежність між дозою і реакцією на втрату ваги. Крім того, існують докази того, що топірамат може мати терапевтичний вплив на психотичні стани, можливо, через його антагонізм глутамат-індукованої збудливості на α-аміно-3-гідрокси-5-метил-4-ізоксазолпропіонової кислоти (АМРА) та каїнатних рецепторах. Однак слід бути обережним, оскільки побічні ефекти топірамату можуть імітувати ознаки психічних захворювань.

Інгібітори зворотного захоплення норадреналіну

Інгібітори зворотного захоплення норадреналіну діють шляхом пригнічення зворотного захоплення норадреналіну, що, як вважають, знижує апетит і призводить до втрати ваги. Poyurovsky et al. провели два РКД, в яких ребоксетин додавали до схеми лікування пацієнтів, які приймали оланзапін. Обидва дослідження повідомили про значно менший приріст ваги в групі, яка приймала ребоксетин, порівняно з групою плацебо. Однак дослідження за участю атомоксетину не дало позитивних результатів. Серцево-судинні побічні ефекти, пов'язані з NRIs, такі як зміни артеріального тиску і частоти серцевих скорочень, можуть нівелювати користь від зниження ваги.

Сибутрамін

Сибутрамін був відкликаний з ринку після клінічного дослідження, яке продемонструвало підвищений серцево-судинний ризик і потенційну можливість погіршення психотичних симптомів. Сибутрамін пригнічує зворотне захоплення норадреналіну і серотоніну та сприяє вивільненню дофаміну шляхом екзоцитозу, підвищуючи рівень позаклітинного дофаміну. Два невеликих РКД щодо сибутраміну дали протилежні результати: одне дослідження повідомило про значну втрату ваги (3,8 кг проти 0,8 кг), а інше - про незначні результати (1,9 кг проти 0,5 кг). Крім того, РКД, в якому порівнювали сибутрамін і метформін з плацебо протягом 12 тижнів, не показало значущих результатів.

d-Фенфлурамін

d-Фенфлурамін, анорексигенний препарат, посилює серотонінергічну функцію мозку, вивільняючи серотонін через механізм, залежний від носія. В єдиному рандомізованому контрольованому дослідженні (РКД), проведеному Goodall та ін., d-фенфлурамін призначали пацієнтам з надмірною вагою, які страждали на шизофренію і приймали депо-антипсихотики. Дослідження показало значне зниження ваги в групі d-фенфлураміну порівняно з плацебо. Однак у 1997 році d-фенфлурамін був вилучений з ринку США через повідомлення про захворювання серцевих клапанів і легеневу гіпертензію.

Зонізамід

Зонізамід — це новий протиепілептичний препарат, точний механізм дії якого до кінця не вивчений. Вважається, що він змінює поріг швидкої інактивації потенціалзалежних натрієвих каналів, зменшує тривалу високочастотну повторювану генерацію потенціалів дії та інгібує низькопорогові кальцієві канали Т-типу в нейронах. РКД, проведене Ghanizadeh et al. продемонструвало, що зонізамід призводить до помірного, але достовірного зниження AIWG.

Амантадин

Амантадин збільшує синтез і вивільнення дофаміну та інгібує зворотне захоплення дофаміну. Він також діє як антагоніст N-метил-D-аспартатних (NMDA) рецепторів. РКВ за участю 21 дорослої людини, які набрали щонайменше 5 фунтів під час лікування оланзапіном, показало, що в групі, яка приймала амантадин, приріст ваги був значно меншим. Інше дослідження показало, що амантадин (100-300 мг) ефективно зменшує або сприяє зниженню ваги у пацієнтів, які набрали вагу, спричинену оланзапіном. Хоча не відомо, що амантадин погіршує перебіг психозу, він має потенціал для цього завдяки своїй дофамінергічній дії.

Антагоністи Н2-рецепторів

Вважається, що антагоністи H2-рецепторів, такі як фамотидин і нізатидин, знижують вагу шляхом пригнічення апетиту, можливо, через підвищення рівня холецистокініну. У двох РКД повідомлялося, що нізатидин не спричиняв значної втрати ваги у пацієнтів, які набрали вагу під впливом оланзапіну. Однак відкрите дослідження показало, що лікування нізатидином призводило до значної втрати ваги, яка корелювала з рівнем лептину.

Міфепристон

Міфепристон, антагоніст глюкокортикоїдів та прогестерону, продемонстрував у двох дослідженнях за участю худорлявих здорових чоловіків свою ефективність у зниженні набору ваги у пацієнтів, які отримували рисперидон або оланзапін.

Модафініл

Модафініл стимулює моноамінергічні рецептори і продемонстрував потенціал у лікуванні AIWG. Одне РКД продемонструвало, що модафініл призводив до значно меншого збільшення ваги порівняно з плацебо у пацієнтів, які отримували оланзапін. Однак це дослідження було короткостроковим (3 тижні) і включало лише 20 учасників у кожній групі. Пілотне дослідження, що вивчало вплив модафінілу у пацієнтів зі стабілізованим станом на клозапіні, не виявило суттєвих відмінностей у метаболічних параметрах або вазі порівняно з плацебо.

Бетагістин

Бетагістин — це гістамінергічний агоніст H1-рецепторів та антагоніст H3-рецепторів, який вивчався як супутнє лікування при збільшенні ваги, спричиненому оланзапіном. Його потенціал зниження ваги пов'язаний з дією на гіпоталамус і печінку, індукуючи термогенез і зменшуючи споживання їжі. РКД за участю 48 здорових жінок, які отримували сумісне лікування оланзапіном і бетагістином, показало зниження середнього приросту ваги на 37% у групі бетагістину. Крім того, в групі лікування спостерігалося зниження показників сонливості за шкалою Епворта. Бетагістин, як окремо, так і в комбінації з ребоксетином, продемонстрував значну ефективність у зниженні набору ваги, пов'язаного з оланзапіном, у двох невеликих РКД.

Аналоги GLP-1

GLP-1 (глюкагоноподібний пептид-1) — це гормон, що синтезується в слизовій оболонці кишечника, який стимулює індуковану глюкозою секрецію інсуліну в підшлунковій залозі та пригнічує секрецію глюкагону. Він також знижує апетит і споживання їжі шляхом активації центральних і периферичних рецепторів GLP-1. Мета-аналіз показав, що аналоги GLP-1 знижують вагу як у хворих на цукровий діабет з ожирінням, так і у пацієнтів без діабету порівняно з іншими антидіабетичними препаратами, включаючи метформін. Доклінічне дослідження на щурах продемонструвало, що аналоги GLP-1 можуть зменшувати збільшення ваги, викликане оланзапіном.

Діетилпропіон та фентермін

Діетилпропіон і фентермін — це агоністи дофаміну, які стимулюють секрецію дофаміну, що потенційно збільшує витрати енергії і призводить до втрати ваги. Обидва препарати показані для короткострокового лікування ожиріння, але не були спеціально вивчені щодо AIWG.

Інші ліки проти ожиріння

Деякі ліки проти ожиріння не були широко досліджені на предмет AIWG. Римонабант, антагоніст канабіноїдних рецепторів CB1, показав, що знижує вагу порівняно з плацебо в осіб з ожирінням, але був вилучений з ринку через ризики депресії та суїцидальності. РКД інших препаратів, включаючи похідне аміліну прамлінтид, інгібітор зворотного захоплення серотоніну-дофаміну-норепінефрину (NRI) тезофензин і селективний агоніст 5-HT2c лоркасерин, показали багатообіцяючі результати в зниженні ваги у здорових людей з ожирінням. РКД, що поєднувало аналог лептину метрелептину з прамлінтидом, продемонструвало кращі результати, ніж застосування кожного з препаратів окремо.

висновок

Комплексне лікування антипсихотичного збільшення маси тіла (AIWG)

Майже всі антипсихотики спричиняють збільшення ваги, що підвищує ризик метаболічних ускладнень і проблем з фізичним здоров'ям, а також може знизити прихильність до лікування. Для зниження ризику збільшення маси тіла досліджували різні стратегії, і лікарі зазвичай обирають антипсихотичні препарати, ґрунтуючись на перевагах пацієнта, ефективності та профілі побічних ефектів. Серед антипсихотичних препаратів галоперидол, лурасидон, зипразидон, арипіпразол та амісульпірид асоціюються з меншим ризиком збільшення ваги. Однак, ризик розвитку AIWG - це лише один з факторів у процесі вибору препарату. Наприклад, клозапін, незважаючи на високий ризик збільшення ваги, - єдиний антипсихотик, схвалений для лікування резистентної шизофренії. Аналогічно, оланзапін має високу ефективність, але несе вищий ризик збільшення ваги порівняно з більшістю інших антипсихотичних препаратів.

Ризик збільшення ваги є найвищим протягом першого року лікування, що робить ретельний моніторинг та раннє втручання критично важливими для лікування AIWG.

Стратегії послаблення AIWG

Для лікування AIWG застосовуються різні стратегії, включаючи зниження дози, перехід на антипсихотик з меншим потенціалом збільшення ваги, додавання фармацевтичних ад'ювантів та впровадження нефармакологічних втручань. Однак вибір ефективних втручань - складне завдання через методологічні обмеження більшості досліджень, які часто є короткостроковими, від кількох тижнів до шести місяців. Дослідження, спрямовані на профілактику AIWG, зосереджені на пацієнтах з першим епізодом, в той час як інші дослідження вивчають методи лікування вже сформованої AIWG. Реакція на втручання може відрізнятися між цими групами. Крім того, генетична схильність до набору ваги, малорухливий спосіб життя та прийом інших ліків можуть впливати на результати.

Немедикаментозні втручання

Немедикаментозні втручання мають важливе значення для лікування AIWG. Дієтичне консультування, програми фізичних вправ і когнітивно-поведінкові стратегії ефективні як індивідуально, так і в групах. Усі пацієнти, які починають лікування антипсихотичними препаратами, повинні отримувати консультації щодо харчування та способу життя. Пацієнтів, які набирають вагу, слід залучати до структурованих програм для моніторингу дотримання планів лікування. Нефармакологічні втручання, як правило, більш ефективні у пацієнтів, які приймають антипсихотичні препарати з високою схильністю до набору ваги. Докази свідчать, що поєднання модифікації способу життя з метформіном більш ефективне, ніж кожне з цих втручань окремо.

Окрім впливу на кардіометаболічні фактори ризику, нефармакологічні втручання можуть покращити якість життя, прихильність до лікування та загальний прогноз захворювання.

Фармакологічні втручання

Фармакологічні втручання з доведеною ефективністю включають зменшення дози антипсихотика, що викликає порушення, перехід на інший антипсихотик з меншим потенціалом збільшення ваги та додавання допоміжного засобу для зменшення збільшення ваги. Перехід на антипсихотики з меншим ризиком збільшення ваги, такі як галоперидол, луразидон, зипразидон, арипіпразол та амісульпірид, може призвести до втрати ваги. Однак слід враховувати ризик рецидиву та виникнення інших побічних ефектів, таких як екстрапірамідні симптоми.

Метформін - найбільш вивчений допоміжний засіб з найкращими доказами ефективності. Мета-аналізи свідчать про середню різницю у втраті ваги на 3 кг порівняно з плацебо у дослідженнях тривалістю до 24 тижнів, що відповідає зниженню ІМТ приблизно на 1 кг/м². Клінічно значуща втрата ваги (≥7%) досягається приблизно у половини пацієнтів, які отримують метформін. Метформін може бути більш ефективним у запобіганні AIWG у пацієнтів, які не приймали антипсихотичні препарати, а його вплив на глікемічний контроль дає додаткові переваги. Топірамат, хоча і менш вивчений, може призвести до втрати ваги приблизно на 4 кг і може мати терапевтичний ефект у пацієнтів з психозом. Орлістат, незважаючи на схвалення FDA як засобу для зниження ваги, не показав ефективності при AIWG. Доказів щодо інших допоміжних препаратів недостатньо, щоб рекомендувати їх рутинне використання в клінічній практиці.

AIWG у дітей та підлітків

Використання антипсихотичних препаратів у дітей та підлітків різко зросло за останні кілька десятиліть. Насторожує те, що діти та підлітки, як правило, набирають більше ваги, ніж дорослі, що робить їх схильними до довгострокових наслідків збільшення ваги. Збільшення ваги в цій групі населення негативно впливає як на фізичне, так і на психічне здоров'я, призводячи до проблем із зовнішністю та зниження самооцінки. Докази ефективності метформіну у дітей не такі переконливі, як у дорослих.